Investigadores de la UAM producen molécula útil para prevenir infartos y embolias

Investigadores de la UAM producen molécula útil para prevenir infartos y embolias
En el semanario de la UAM Vol. XXII, Núm. 10

Investigadores de la Unidad Iztapalapa de la Universidad Autónoma  Metropolitana  (UAM)  trabajan en  la  producción  de  lovastatina, molécula  obtenida  del  hongo Aspergillus terreus en  la  que  se  ha encontrado  actividad  para  bajar los niveles de colesterol en sangre y, por consiguiente, prevenir la ocurrencia de infartos y embolias.

Además, la lovastatina es el precursor de la simvastatina, con propiedades  similares,  explicó  el  doctor Javier Barrios González, especialista del Departamento de Biotecnología de esta casa de estudios.

En  entrevista  precisó  que  su grupo  científico  se  ha  dedicado  a la generación de metabolitos secundarios microbianos, que emanan de microbios a los que se les ha  encontrado  una  impresionante variedad de actividades farmacológicas y gracias a los cuales se han obtenido la penicilina y la estreptomicina, entre otros antibióticos.

La investigación se propuso desde  un  principio  la  obtención  de antibióticos, sin embargo se ha observado que estos metabolitos pueden desempeñar otras actividades, por ejemplo, como plaguicidas en la agricultura.

También  hay  otros  capaces  de regular las contracciones del útero  o  las  pulsaciones  del  corazón. “Como investigadores nos preguntamos entonces ¿qué hace un microbio  produciendo  este  tipo  de actividades?”.

Los expertos de la UAM estudian un metabolito secundario llamado lovastatina, cuya acción “consiste en bajar el colesterol en sangre,  lo  que  deriva  en  la  prevención de padecimientos que se encuentran  entre  las  principales causas de muerte en el país: embolias e infartos.

“Utilizamos la lovastatina como modelo de metabolito secundario de  hongo;  una  de  las  cuestiones que estudiamos en nuestro laboratorio es el desarrollo de sistemas novedosos de cultivo en los que el hongo Aspergillus terreus produzca más lovastatina”.

En  la  Unidad  Iztapalapa  “tenemos fama a nivel mundial de hacer fermentación en estado sólido y recientemente  patentamos  un  sistema en poliuretano para producir metabolitos  secundarios”,  aunque pueden producirse también proteínas o enzimas. En este sistema se genera  30  veces  más  lovastatina que por los métodos convencionales con base en cultivos en medio líquido utilizados en la industria.

Por lo tanto, la investigación de  la  UAM  busca  establecer  por qué  se  obtienen  más  metabolitos secundarios microbianos en un medio sólido que en uno líquido, apuntó el doctor Barrios González.

Señales medioambientales

Los  ingenieros  están  interesados en cómo alcanzar escalas mayores y “eso también nos interesa a nosotros, pero además queremos saber por qué se comportan diferente en distintos medios.

“Es lógico que, por ejemplo, los hongos  y  actinomicetos  que  son productores  de  metabolitos  secundarios evolucionaron para vivir afuera, es decir, en una cáscara de melón, en una hoja podrida, en un tronco y no en un medio líquido”.

En el artículo propuesto para el Premio a la Investigación que confiere la UAM, el académico señala que si el hongo está en un medio sólido,  tiene  que  adaptarse  y  en ese proceso “enciende unos genes y  apaga  otros”,  lo  cual  arroja  un funcionamiento diferente.

Pero  además  ¿cuáles  son  las señales  del  medio  ambiente  que el microorganismo capta y causan el  cambio  en  expresión  genética y  fisiología?  Después  de  estudiar este factor “vimos que el contacto directo con el aire era un estímulo  ambiental  importantísimo  para desatar  la  fisiología  –del  organismo– en el medio sólido”.

Otro factor relevante es el denominado  “estímulo  del  soporte”: cuando  el  hongo  encuentra  uno al cual “se agarra, explora a su alrededor y empieza a ver qué hay para  comer;  en  cambio  en  un  reactor normal de medio líquido está dando vueltas y el hongo no tiene necesidad de explorar ni de adherirse; entonces vimos que esto lo tenía en el medio sólido y lo hacía producir más, aunque su efecto no es tan grande como el del contacto con el aire”.

Una vez establecido el efecto del contacto con el aire se pensó que  dicha  reacción  –que  incrementa  la  producción  de  lovastatina, entre otras cosas– puede estar mediada por especies reactivas de oxígeno llamadas también radicales libres.

Es sabido que si la concentración de estos radicales es alta, las moléculas oxidantes pueden dañar las células, pero si son bajas servirían como señales metabólicas. “Logramos  medir  las  especies reactivas de oxígeno dentro del hongo  y  creímos  que  iba  a  haber una  explosión  de  especies  reactivas de oxígeno que encendiera los genes y luego disminuirían rápidamente. Pero no, lo que sucedió y está  publicado  en  el  artículo  “es que  hubo  gran  acumulación  de esas especies reactivas de oxígeno (EROs)  durante  toda  la  etapa  de producción”.

El incremento de especies reactivas de oxígeno coincide con la mayor producción y con el encendido del  gen  “maestro”  de  los  genes  de biosíntesis de lovastatina, agrupados en el genoma del hongo. Los niveles de EROs no son tan altos como para matar  al  hongo,  “más  bien  envían señales a los genes de que enciendan que ya es hora de producir”.

Así “demostramos que los genes de biosíntesis de lovastatina son regulados por las EROs a nivel transcripcional,  es  decir,  que  mandan la  señal  para  encender  los  genes y  aparentemente  es  necesaria  –el alto  nivel  de  EROs–  para  mantenerlos encendidos durante toda la fase  de  producción.  Esto  es  muy importante  porque  se  trata  de  un mecanismo que regula el metabolismo secundario”.

El conocimiento de estos mecanismos tiene trascendencia en ciencia básica, pero además puede ser la base para diseñar y desarrollar sistemas  novedosos  de  producción  o cultivo, en este caso de lovastatina, pero probablemente se puede aplicar a otros metabolitos secundarios.

Además  esto  puede  aplicarse al  mejoramiento  genético  “para construir cepas que sean superproductoras de lovastatina u otro metabolito”,  señaló  el  doctor  Barrios González.

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